Vaikuttavatko hedelmöityshoidot lapsen kehitykseen?

Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) tilastoraportin mukaan vuonna 2013 Suomessa aloitettiin 13 500 hedelmöityshoitoa, joista syntyi lähes 2500 lasta. Heistä noin 2000 syntyi koeputkihedelmöityshoidoilla (in vitro fertilization, IVF) ja mikroinjektiohoidolla eli pistämällä siittiö suoraan munasoluun (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) sekä näiden hoitojen jälkeen pakastetuilla alkioilla. Loput hoidoista tehtiin inseminaatiolla, jossa siittiöt ruiskutetaan suoraan kohtuun. IVF- ja ICSI-hoidoissa käytetään munasolujen kypsytyshoitoja, samoin kuin osassa inseminaatioista.

Hoitojen avulla syntyneet lapset ovat yleisesti ottaen terveitä. Verrattaessa heitä spontaanisti, ilman hoitoja syntyneisiin lapsiin, on heillä tutkimusten mukaan kuitenkin hieman suurempi riski ennenaikaiseen syntymään, alhaiseen syntymäpainoon sekä synnynnäisiin kehityshäiriöihin.

Mitä maljalla tapahtuu?

Hoitojen tulokset ovat mielestäni hämmästyttävän hyviä! Etenkin kun ottaa huomioon, että menetelmissä puututaan yksilönkehityksen vaiheisiin, jotka ainakin epigenetiikan tutkija mieltää erityisen merkittäviksi. Maljalla varhaisen alkion solut alkavat jakautua ja erilaistua, pisimmillään viiden tai kuuden päivän ajan blastokystiviljelyssä. Alkionkehityksen alussa solujen geenien toimintaa sääteleviä epigeneettisiä merkkejä pyyhkiytyy ja niitä pidetäänkin poissa, jotta ensimmäiset solut pysyvät kyvykkäinä erilaistumaan miksi tahansa solutyypiksi. Vähitellen kullekin solutyypille muodostuu omanlaisensa epigenomi, joka säätelee tarpeellisten  geenien toimintaa. Juuri tämän epigeneettiseksi uudelleenohjelmoitumiseksi kutsutun ajanjakson on tutkimuksissa huomattu olevan herkkä ympäristön vaikutuksille.

Tunnetun epidemiologin David Barkerin biologiseksi ohjelmoinniksi kutsutun hypoteesin mukaan ympäristön ärsyke kehityksen kriittisellä hetkellä voi vaikuttaa pysyvästi geenien ilmenemiseen ja muuttaa kehityksen suuntaa. Tämä on todistettu useissa tutkimuksissa ja epigeneettiset muutokset näyttäisivät olevan keskeisessä roolissa ympäristön ärsykkeen vaikuttaessa geenien toimintaan. Esimerkiksi äidin huonon raskaudenaikaisen ravitsemuksen on huomattu vaikuttavan lapsen syntymäpainoon sekä muuttavan pysyvästi lapsen epigeneettisiä merkkejä, mutta vain ajoittuessaan alkuraskauteen. Voisi kuvitella, että myös keinotekoinen kasvuympäristö maljalla vaikuttaisi jollain lailla kehittyvään alkion epigenomiin. Myös kypsyvässä munasolussa tapahtuu epigeneettisten merkkien uudelleenohjelmoitumista, eikä munasolujen kypsymistä nopeuttavien hoitojen vaikutuksista näihin tapahtumiin tiedetä paljoakaan.

Jotain tavanomaisesta poikeavaa saattaa maljalla tapahtuakin. Olosuhteet eivät vastaa täysin alkion oloja kohdussa ja tutkimusten mukaan kasvatusliuostenkin välillä on eroja: tutkittaessa kahta eri alkioviljelyssä käytettyä liuosta havaittiin merkittävä ero lasten syntymäpainoissa. Väestöliiton tekemässä tutkimuksessa alkioiden pidempi viljely maljalla puolestaan näyttäisi johtavan IVF-hoidoille tyypillisen pienemmän syntymäpainon sijaan korkeampaan syntymäpainoon.

Ympäristön aiheuttama muutos alkion geenien säätelyssä voi tulla esiin vasta aikuisena. IVF-hoidolla ja spontaanisti alkunsa saaneiden nuorten seurantatutkimuksessa havaittiin ryhmien välillä eroja verenpaineessa ja veren glukoositasoissa. Tutkimuksen mukaan hoidot lisäävät riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Mekanismit, joilla ympäristö vaikuttaa kehitykseen ovat yhä epäselviä, mutta juuri geenien toimintaa säätelevällä epigenomilla voisi olla tässä keskeinen rooli. Useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa on huomattu hedelmöityshoitojen aiheuttaneen muutoksia epigeneettisissä merkeissä, mutta aineistot ovat pieniä ja tulokset kaikenkaikkiaan ristiriitaisia.

Hedelmöityshoitojen mahdollisten vaikutusten tutkiminen

Hoitojen todellisten vaikutusten selvittäminen vaatii laajan seurantatutkimuksen. Mahdollisten muutosten osoittamiseen luotettavasti tarvitaan suuri määrä näytteitä. Lisäksi osallistujia tulisi olla riittävästi, jotta heidät voisi jakaa hoidoissa käytettävien erilaisia menetelmien ja niiden yhdistelmien mukaisiin ryhmiin. Lasten seurantaa tulisi jatkaa mahdollisimman pitkään, koska vaikutukset voivat tulla esiin vasta iän karttuessa.

Kuten jo viimeksi kirjoitinkin, tutkimuksissa täytyy ottaa huomioon, että löydetyt muutokset eivät välttämättä johdu hoidoista vaan syistä, joiden takia hoitoihin on hakeuduttu. Lisäksi täytyy muistaa, että hedelmöityshoitoihin hakeutuvat ovat usein hieman vanhempia kuin ilman hoitoja synnyttävät keskimäärin. THL:n raportin mukaan hedelmöityshoitoihin hakeutuvista naisista 17 prosenttia on alle 30-vuotiaita ja 14 prosenttia yli 40-vuotiaita. Nuorempien osuus on laskenut vähitellen 2000-luvulla ja vanhempien osuus on kasvanut. Spontaanisti synnyttävistä on noin neljä prosenttia yli 40-vuotiaita.

Jos kerran hoitojen avulla syntyneet lapset ovat pääosin terveitä, niin kannattaako hoitojen vaikutuksia tutkia? Mielestäni kannattaa. Ja täytyykin. Näin merkittävien menetelmien käyttö jo itsessään velvoittaa tutkimiseen ja tarkkaan seurantaan. Juuri julkaistussa tutkimuksessa todettiin syntymäpainojen nousseen ja ennenaikaisten synnytysten määrän laskeneen, ja näin hedelmöityshoitojen selvästi parantuneen viimeisen 20 vuoden aikana. Tässä laajassa pohjoismaisessa tutkimuksessa tarkasteltiin lähes 100 000 vastasyntyneen terveyttä. Suurin syy parempiin tuloksiin on todennäköisesti siirrettyjen alkioiden lukumäärän vähentäminen, mutta myös viljelymenetelmien sekä liuosten kehittymisestä on varmasti ollut hyötyä.

Lisää tietoa hedelmöityshoitojen epigenetiikkaa tutkivasta epiART-projektistamme löytyy osoitteesta http://environmental-epigenetics.helsinki.fi/epiART/index.html


Lähteitä:

Syntymärekisteri (www.stakes.fi/FI/tilastot/aiheittain/Lisaantyminen/index.htm).

THL: Hedelmöityshoidot 2013-2014 (https://www.thl.fi/fi/tilastot/tilastot-aiheittain/seksuaali-ja-lisaantymisterveys/hedelmoityshoidot)

Pinborg A et al. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2013;19:87-104.

Hansen M et al. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2013;19:330-53.

Heijmans B et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 4; 105(44): 17046–17049.

Dumoulin JC et al. Effect of in vitro culture of human embryos on birthweight of newborns. Hum Reprod, 2010;25:605-12.

Nelissen EC et a. Further evidence that culture media affect perinatal outcome: findings after transfer of fresh and cryopreserved embryos. Hum Reprod, 2012;27:1966-76.

Mäkinen S et al. Does long in vitro culture promote large for gestational age babies? Hum Reprod, 2013; 28:828-34.

Ceelen M et al. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:1682-8.
Henningsen et al. Trends in perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTsS group. Hum Reprod, 2015; 30:710-6.